Los nuevos péptidos actúan contra la
acumulación más tóxica de la proteína beta amiloide
Un
nuevo péptido sintético podría emplearse para inhibir la toxicidad y la
agregación de la proteína beta amiloide, cuyo desequilibrio en el cerebro causa
el daño neuronal desencadenante del Alzheimer. Los nuevos hallazgos sobre la
beta amiloide podrían dar pistas sobre nuevas pruebas clínicas que adelantarían
los diagnósticos.
Investigadores
de la Universidad de Washington, en Estados Unidos, han desarrollado
estructuras sintéticas de aminoácidos que atacan e inhiben los pequeños
agregados tóxicos de la proteína beta amiloide, responsables de los daños
neurológicos propios de enfermedades como el Alzheimer
Los
investigadores han demostrado la eficacia de los péptidos sintetizados en neuronas humanas
cultivadas y en modelos animales con Alzheimer. Los nuevos hallazgos sobre la
toxicidad de la beta amiloide, que aparece en una fase anterior a la que se
pensaba, podrían proporcionar la base de una prueba clínica para detectar la
enfermedad antes de la aparición de los síntomas.
La toxicidad no se encuentra en las placas
Las neuronas
producen la proteína beta amiloide que,
a niveles normales (cuando forman monómeros o molécula de pequeña masa
molecular), realizan tareas importantes en nuestro cerebro. Cuando estos
monómeros abandonan sus funciones y comienzan a unirse entre sí, se producen
los daños neuronales asociados a las personas con Alzheimer.
Primero,
forman oligómeros, que son
pequeños grupos de hasta una docena de proteínas. Después, llegan a formar
cadenas más largas y, finalmente, depósitos grandes llamados placas. Durante
años, los científicos han creído que estas placas desencadenaban los trastornos
cognitivos característicos del Alzheimer. Pero esta investigación demuestra que
los agregados más pequeños de beta amiloide son los elementos tóxicos de esta
enfermedad.
Los péptidos
sintéticos desarrollados por los investigadores de la Universidad de Washington
atacan e inhiben esos pequeños agregados tóxicos. Están diseñados para plegarse
en una estructura conocida como lámina alfa, y pueden bloquear la
agregación beta de amiloide en la etapa más temprana y tóxica, la de los
oligómeros.
Modelo de la estructura de AP407, uno de los péptidos de lámina alfa sintéticos diseñados para inhibir los oligómeros tóxicos de la beta amiloide. Imagen: Shea et al., PNAS, 2019.
La
lámina alfa
Las
proteínas celulares pueden formar muchas estructuras 3D diferentes,
generalmente al plegarse primero en ciertos tipos de formas básicas. El equipo
de investigación ha demostrado que las láminas alfa están asociadas con la
agregación de beta amiloide.
En la naturaleza, es probable que las láminas alfa se produzcan en casos raros en que las proteínas se pliegan incorrectamente e interactúen de manera que interrumpa la función celular, lo que lleva a enfermedades de "plegamiento incorrecto de proteínas" como es el caso del Alzheimer.
Los
investigadores han demostrado que la actividad de bloqueo de la lámina alfa
sintética reduce la toxicidad activada por la beta amiloide en neuronas humanas
cultivadas, e inhibe los oligómeros beta amiloides en dos modelos animales de
laboratorio para el Alzheimer.
"Lo que hemos demostrado aquí es
que podemos diseñar y construir láminas alfa sintéticas con estructuras
complementarias para inhibir la agregación y la toxicidad de la beta amiloide,
dejando intactos los monómeros biológicamente activos", explica en un comunicado Valerie Daggett, profesora
de bioingeniería de la Universidad de Wisconsin y miembro del cuerpo docente
del Instituto de Ingeniería y Ciencias Moleculares de la Universidad de Washington.
La lámina alfa es una estructura proteica
no estándar, descubierta por el grupo de Daggett mediante simulaciones
computacionales.
Mejora del diagnóstico
El equipo de Daggett continúa los
experimentos con láminas alfa para diseñar compuestos mejorados que eliminen
los oligómeros beta amiloides.
En este estudio, los investigadores también
crearon un ensayo de laboratorio novedoso que utiliza una lámina alfa sintética
para medir los niveles de oligómeros beta amiloides. Creen que este ensayo
podría formar la base de una prueba clínica para detectar oligómeros tóxicos en
personas antes de la aparición de los síntomas del Alzheimer.
El trabajo investigativo titulado: “α-Sheet Secondary Structure in amyloid β-peptide drives
aggregation and toxicity in Alzheimer’s disease”, de Dylan Shea, Cheng-Chieh Hsu, Timothy M. Bi, Natasha Paranjapye, Matthew
Carter Childers, Joshua Cochran, Colson P. Tomberlin, Libo Wang, Daniel
Paris, Jeffrey Zonderman, Gabriele Varani, Christopher D. Link, Mike
Mullan, and Valerie Daggett, se encuentra en PNAS, del 19 de abril de 2019.
DOI:
https://doi.org/10.1073/pnas.1820585116.
Fuente: TENDENCIAS 21 / Tendencias de la
salud - 29.abril.2019
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